Viskas prasidėjo nuo išmatų „sriubos"
FMT atsirado anksčiau nei žinios apie mikrobus, o tuo labiau apie žarnyno mikrobiotą. Pirmieji įrašai siekia IV a. Kiniją, kur „geltonoji sriuba“ (t. y. žmogaus išmatų tirščiai) buvo naudojama gydant sunkų viduriavimą ir apsinuodijimą maistu. Nors tai, ko gero, pati blogiausia sriuba, buvo pranešama, kad ji „sugrąžino pacientus nuo mirties slenksčio“.
1958 m. buvo atlikta pirmoji „moderni“ FMT. Šiuo atveju išmatų klizmos buvo panaudotos 4 pacientams, sergantiems pseudomembraniniu kolitu, kurį, tikėtina, sukėlė C. difficile, išgydyti. Paprastai žarnyno mikrobiota priešinasi C. difficile kolonizacijai . Tačiau jei mikrobiota sutrinka, paprastai po gydymo antibiotikais dėl kitos infekcijos, sukėlėjas gali išgyventi ir klestėti - išskirti toksinus, sukelti viduriavimą ir pažeisti žarnyną.
1958 m. tyrimą atlikę mokslininkai žinojo, kad antibiotikai tikriausiai sunaikino žarnyno mikrobus, ir iškėlė hipotezę, kad „normalių“ bakterijų sugrąžinimas į žarnyną per išmatų klizmas „atkurtų gamtos pusiausvyrą“. Ši praktika buvo sąmoningai taikoma C. difficile infekcijos (CDI) gydymui tik XX a. devintajame dešimtmetyje, tačiau su tam tikra sėkme.
Vis dėlto gydymas taip ir nebuvo pradėtas taikyti. Krishna Rao, medicinos mokslų daktaras, Mičigano universiteto Fekalinės mikrobiotos transplantacijos programos įkūrėjas ir direktorius, nurodo kelias priežastis.
Pirma, tai buvo „šleikštulys“ - idėja, kad žmonėms klizmos būdu bus suleidžiama išmatų košelė, nebuvo labai patraukli nei pacientams, nei gydytojams.
Antra, anuomet CDI buvo daug kitokia liga, - sakė jis. „Į ją buvo žiūrima kaip į nepatogumą, o ne kaip į didžiulę grėsmę ir naštą sveikatos priežiūros sistemai.“ (Šiais laikais C. difficile kasmet JAV sukelia beveik pusę milijono infekcijų ir 30 000 mirčių). Nors antibiotikai yra standartinis CDI gydymo būdas, kai kuriais atvejais jie neveikia ir infekcija sugrįžta (pasikartoja), todėl užsisuka užburtas ir potencialiai mirtinas ligos ratas.
Pasak Rao, 2000-aisiais suvokus visą CDI grėsmę ir didėjant pasikartojančių ligų skaičiui, į dienos šviesą iškilo FMT. Tačiau 2013 m. atliktas „kertinis“ tyrimas, kuriame buvo tiriamas FMT veiksmingumas pasikartojančių CDI atveju, suteikė šiai praktikai pagrindo.
Tyrimas parodė, kad donoro išmatų infuzija buvo neįtikėtinai veiksminga gydant pacientus, sergančius pasikartojančia CDI, palyginti su vien tik vankomicino vartojimu (atitinkamai 94 proc. ir 31 proc. išgydytų pacientų). Tiesą sakant, jis buvo toks veiksmingas, kad tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko ir FMT buvo skiriama pacientams kitose gydymo grupėse, nes tai buvo laikoma neetiška.
Vėliau tais pačiais metais JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) paskelbė, kad ji savo nuožiūra taikys teisės aktus, kai FMT bus naudojama pasikartojančiai CDI gydyti. Tai reiškia, kad pacientams nereikės taikyti klinikinių tyrimų, kaip būtų reikalaujama, jei FMT būtų taikoma kitoms ligoms gydyti. Dėl šio pranešimo FMT tapo prieinamesnė gydytojams ir, galiausiai, CDI sergantiems pacientams.
Kaip FMT naudojamos šiandien?
Šiandien FMT dažnai skiriama tik pasikartojančia CDI sergantiems žmonėms, kuriems nepavyko du kartus gydyti antibiotikais arba kurių liga yra sunki. Procedūra paprastai laikoma saugia, o dauguma šalutinių poveikių yra trumpalaikiai ir lokalizuoti žarnyne (pvz., pilvo pūtimas, vidurių užkietėjimas ir kt.). Pasikartojančios CDI išgydymo dažnis taikant FMT svyruoja apie 80-90 % (nors tik griežčiausių, kontroliuojamų klinikinių tyrimų analizė rodo, kad jis gali būti artimesnis 70 %).
FMT šiais laikais (laimei) pacientams duodama ne kaip sriuba, o klizmos nėra vienintelis vartojimo būdas. FMT taip pat skiriamos per kolonoskopiją, o kartais - su nazogastriniu vamzdeliu (vamzdeliu, kuris per nosį patenka į skrandį). Donoro išmatų medžiaga taip pat gali būti supakuota į tabletes ir vartojama per burną.
Nepriklausomai nuo to, kaip jos supakuotos, donorų išmatos pacientams duodamos tik po kruopštaus patikrinimo dėl įvairių patogenų, įskaitant meticilinui atsparų auksinį stafilokoką, vankomicinui atsparų enterokoką, ŽIV ir kitus.
Išmatos FMT kartais gaunamos iš išmatų bankų, iš kurių didžiausias yra „OpenBiome“, ne pelno siekianti organizacija, renkanti, tikrinanti ir sauganti sveikų donorų išmatas. Gydytojai iš „OpenBiome“ (ar kitų bankų) gali užsakyti išmatų medžiagą, kad ją galėtų skirti pacientams. Daugelį metų rinkoje nebuvo komercinių produktų - iki šiol.
Komercinių FMT produktų atsiradimas
2022 m. lapkritį FDA patvirtino pirmąjį komercinį FMT produktą, RBX2660 („Rebyota“), skirtą pasikartojančių CDI prevencijai suaugusiesiems. Paruošta iš donoro išmatų, kiekviena dozė skiriama į tiesiąją žarną. Kaip ir standartinės FMT išmatų suspensijos, tikslus mikrobų mišinys RBX2660 sudėtyje nėra apibrėžtas.
Tačiau produktas užtikrina minimalią kai kurių bakterijų, pavyzdžiui, Bacteroides, kurios priklauso „normaliai“ mikrobiotai ir padeda atsispirti C. difficile kolonizacijai, koncentraciją. Atlikus 3 fazės tyrimą, RBX2660 žymiai geriau apsaugojo nuo pasikartojančios CDI, palyginti su placebu (70,6 % sėkmė, palyginti su 57,5 %).
Dar viena pažanga padaryta 2023 m. balandį, kai FDA patvirtino SER-109 (Vowst)- pirmąjį komercinį geriamąjį FMT preparatą, skirtą pasikartojančiai CDI gydyti. Skirtingai nei RBX2660 ir kitų išmatų preparatų, kurių sudėtyje yra daugybė mikrobų, SER-109 sudėtyje yra tik donoro išvestų Firmicutes bakterijų sporų - vieno iš vyraujančių mikrobiotos filų.
Šių bakterijų trūkumas (pvz., dėl gydymo antibiotikais) gali sukurti metabolinę aplinką, skatinančią CDI pasikartojimą. Manoma, kad Firmicutes bakterijų papildymas per SER-109 gali atkurti kolonizacijos atsparumą patogenui. Iš tiesų, pacientams, kuriems per 1 metus pasireiškė 3 ar daugiau CDI atvejų, SER-109 po 8 savaičių lėmė mažesnį pasikartojimo dažnį, palyginti su gydymu placebu (atitinkamai 12,4 % ir 39,8 %).
Rao nuomone, SER-109 produktas turi papildomų privalumų, įskaitant tai, kad pacientai tabletes gali vartoti namuose. „Dabar, jei kas nors, nesvarbu, kurioje šalies vietoje gyventų, mato pacientą, kuriam reikia šio gydymo, gali parašyti receptą, užpildyti formą ir [produktas] bus atsiųstas į namus“, - pažymėjo jis. „Tai visiškai keičia šio gydymo būdo prieinamumą“.
FDA patvirtinimas tiek RBX2660, tiek SER-109 taip pat turi svarbių logistinių pasekmių. „Tai, kad dabar jie yra patvirtinti FDA ir bent jau turi vilties, kad juos padengs draudimas - ko niekada nebuvo su „OpenBiome“ produktu - yra [didžiulė] nauda“, - sakė Rao. Šie produktai nėra pigūs: viena „OpenBiome“ dozė kainuoja daugiau nei 1 600 JAV dolerių, o RBX2660 ir SER-109 kainos yra atitinkamai 9 000 ir 17 500 JAV dolerių.
Be to, 2022 m. FDA persvarstė savo gaires ir nurodė, kad ji savo nuožiūra taikys vykdymo užtikrinimo priemones tik sveikatos priežiūros įstaigose paruoštoms išmatoms, o ne išmatų bankams. Dėl to išmatų įsigijimas tampa iššūkiu, kurį gali padėti įveikti FDA patvirtinti produktai.
FMT ateitis
Nors FMT dabar yra pasikartojančių CDI gydymo standartas, vis dar yra klausimų dėl šios praktikos, kurie ir toliau lems jos plėtrą ir galimus panaudojimo būdus.
Kaip FMT veikia ir kam jos skirtos?
Nepaisant pavadinimo, FMT mechanizmai yra šiek tiek paslaptingi. Bendroji idėja yra ta, kad FMT iš naujo apgyvendina žarnyną mikrobais, galinčiais pasipriešinti C. difficile. Tačiau kokių mikrobų reikia - ir ar jų apskritai reikia? SER-109 veiksmingumas rodo, kad reikalinga tik sporas formuojanti mikrobiotos dalis, tačiau sterilus išmatų filtratas (t. y. be mikrobų) taip pat atkūrė normalius išmatų įpročius ir pašalino CDI sergančių pacientų simptomus.
„Pasirodo, kad tai, ką mes manėme esant būtina ir pakankama [FMT veikimui], nėra būtina ir pakankama“, - sakė Rao. „Todėl kyla klausimas: „Na, kokie yra būtini ir pakankami išmatų komponentai, kad būtų sukeltas terapinis atsakas? Ir mes to vis dar nežinome.“
Taip pat neaišku, kuriems pacientams reikėtų atlikti FMT. Prasidėjus COVID-19 pandemijai, Rao daugiau nei metams turėjo sustabdyti Mičigano universiteto FMT programą. Per tą laiką jis pacientus ilgiau nei įprastai gydė antibiotikais ir rėmėsi holistine priežiūra (pvz., skatino pacientus valgyti fermentuotą maistą, kuris turi priešuždegiminį poveikį).
Svarbiausia: pacientams pasidarė geriau - jo išgydymo procentas siekė apie 90 %. Įvairiapusis gydymo metodas, į kurį, be kitų komponentų, įeina ilgesni antibiotikų kursai ir dieta, gali būti viskas, ko reikia daugumai pacientų, kad jie pasveiktų. „Nežinau, kodėl FMT veikia, kai veikia. Manau, kad yra pacientų, kuriems tikrai reikia FMT, kitaip jie nepasveiks. Tačiau tai daug mažesnis žmonių ratas, nei anksčiau maniau. Ir aš nežinau, kaip iš anksto nustatyti tokį žmogų“, - pažymėjo Rao.
Nežinomų grėsmių šalinimas
FMT naudojamos išmatos tikrinamos dėl žinomų patogenų, ir nors kai kurie iš jų gali praslysti pro plyšius, tai pasitaiko retai. Didesnį susirūpinimą kelia tai, kaip kovoti su nežinomais patogenais. Pavyzdžiui, mpox (anksčiau vadinti beždžionių raupais). Prieš prasidedant 2022 m. pasauliniam protrūkiui, šis virusas cirkuliavo populiacijoje - ir išmatų bankai bei gydytojai apie jį nežinojo, todėl didėjo mpox perdavimo recipientams rizika. Priklausomai nuo patogeno, toks perdavimas gali būti baisus. „Ši grėsmė kils tik dažniau, ir mes matysime tik daugiau naujų patogenų, o ne mažiau“, - perspėjo Rao.
Papildomas rūpestis: yra miglotų sąsajų tarp žarnyno mikrobiotos ir daugelio ligų, nuo diabeto iki vėžio. Gali būti, kad mikrobiotos perkėlimas iš vieno asmens į kitą gali padidinti gavėjo riziką susirgti šiomis ligomis po kelerių metų. Rao užtikrina, kad kiekvienas pacientas, kuriam jis rekomenduoja FMT, žinotų apie šią „realią ir labai tikėtiną riziką“.
Yra sukurtas nacionalinis registras, kurio tikslas - 10 metų stebėti 4000 pacientų, kuriems atliekama FMT, siekiant „nustatyti galimas trumpalaikes nepageidaujamas pasekmes ir ieškoti ilgalaikio saugumo problemų“. Taigi, po dešimtmečio gydytojai galbūt žinos daugiau - tačiau atsakymai bus grindžiami epidemiologinėmis asociacijomis. Vis dar bus beveik neįmanoma pažvelgti į išmatų mikrobinį profilį ir pasakyti: „Negaliu to duoti X pacientui, nes jam išsivystys Y liga.“
Apibrėžtų konsorciumų link
Dėl FMT „juodosios dėžės“ savybės šios srities specialistai įsivaizduoja ateitį, kai racionaliai sukurti bioterapiniai produktai su apibrėžtomis, laboratorijoje užaugintomis mikrobų konsorcijomis taps norma. Tokie produktai būtų naudingi saugos ir reguliavimo požiūriu. Tačiau norint pasiekti šį idealą, reikia taikyti redukcionistinį mokslinių tyrimų požiūrį, atskleisti, kaip atskiri mikrobai (ir jų produktai) sąveikauja su šeimininku ir vienas su kitu ir kaip ši sąveika gali būti panaudota gydymui.
Šiam požiūriui reikia laiko. Tačiau jis ypač svarbus, jei siekiama panaudoti mikrobus gydant ligas, kurių ryšys su mikrobiomu nėra toks aiškus ir priežastinis, kaip CDI atveju, ir kurių atveju FMT rezultatai yra riboti (pvz., uždegiminės žarnyno ligos ir dirgliosios žarnos sindromas, be kita ko).
Rao nuomone, kuo daugiau niuansų yra susiję su žarnyno mikrobiota, tuo niuansuotesnis turi būti sprendimas. „Negalime tiesiog mesti žmonėms išmatų [kaip tai darėme su CDI] ir tikėtis, kad tai suveiks“, - sakė jis. „Todėl džiaugiuosi, kad žmonės bando kurti šiuos apibrėžtus konsorciumus, nes kitų ligų atveju tai yra vienintelis kelias į priekį.“
Šaltinis:
Taip pat skaitykite
Rašyti komentarą